近日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所生物能源研究部催化羰基化研究組研究員吳小鋒團(tuán)隊，在鈷催化烯烴胺烷基化羰基化直接合成γ-氨基酸衍生物及氨基酸肽研究方面取得了新進(jìn)展。該工作發(fā)展了以酰胺為胺烷基源，與烯烴和一氧化碳通過自由基接力途徑一步構(gòu)建結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能多樣的γ-氨基酸衍生物的策略。

氨基酸及其衍生物作為蛋白質(zhì)和藥物制劑，以及與生物相關(guān)的天然產(chǎn)物的關(guān)鍵基序，對生命體至關(guān)重要。其中，γ-氨基酸（GABA）為四碳非蛋白氨基酸，是多數(shù)生物體中重要的組成部分。與多數(shù)氨基酸不同，γ-氨基衍生物具有生物相容性、可降解性和半衰期等特性，這有助于增強藥物利用度，并可以提高藥物的安全性和有效性。γ-氨基衍生物已發(fā)展為新興的藥物載體，且γ-氨基酸可用于修飾多肽藥物。此外，由于氮和羰基之間存在三個碳原子，γ-氨基酸可以更好地擴展氨基酸殘基和編碼氨基酸肽，使其修飾具有更多的可能性。

雜原子取代的羧酸衍生物是頗具應(yīng)用價值的重要化學(xué)品。α-雜原子取代底物涉及的羰基化反應(yīng)代表了一種理想的選擇，卻頗具挑戰(zhàn)性。吳小鋒團(tuán)隊致力于各種類型的羰基化轉(zhuǎn)化，在涉及α-雜原子的羰基化轉(zhuǎn)化研究中取得了系列進(jìn)展。以此為基礎(chǔ)，該團(tuán)隊期望實現(xiàn)α-胺烷基與烯烴的羰基化轉(zhuǎn)化構(gòu)筑氨基酸衍生物。而胺烷基自由基與烯烴的極性不匹配以及自由基極性交叉偶聯(lián)所產(chǎn)生的亞胺陽離子對這一研究提出了挑戰(zhàn)。

本工作嘗試在胺類化合物上引入極性吸電子基團(tuán)以克服上述困難。研究顯示，在極性官能團(tuán)?；淖饔孟拢梢员苊庠谘趸泽w系中與其烯烴加成時轉(zhuǎn)變?yōu)閬啺冯x子。胺烷基自由基與烯烴進(jìn)行加成反應(yīng)，所生成的新的碳自由基與CO在鈷催化下進(jìn)行羰基化反應(yīng)，一鍋法直接生成γ-氨基酸及衍生物及氨基酸肽。研究發(fā)現(xiàn)，該方法具有廣泛的底物兼容性，且各種親核試劑如醇、酚、胺均適用于該方法。此外，該團(tuán)隊進(jìn)行了天然活性分子的后期官能團(tuán)化測試，證明了多種天然產(chǎn)物適用于該方法，獲得了活性氨基酸衍生物，并進(jìn)一步通過后期脫乙?；D(zhuǎn)化得到了γ-氨基酸。這一方法不僅應(yīng)用乙?；{(diào)節(jié)反應(yīng)，實現(xiàn)了烯烴的胺烷基化羰基化轉(zhuǎn)化，而且合成了一系列重要的γ-氨基酸及其衍生物，解決了長期以來關(guān)于烯烴中α-氨基烷基自由基加成的難題，有望為γ-氨基酸衍生物的合成提供借鑒。

相關(guān)研究成果發(fā)表以Cobalt-Catalyzed Aminoalkylative Carbonylation of Alkenes Toward Direct Synthesis of γ-Amino Acid Derivatives and Peptides為題，發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。研究工作得到王寬誠教育基金等的支持。