1月12日，中國科學院生物物理研究所胡俊杰團隊與南開大學陳佺團隊、中科院昆明植物研究所郝小江團隊合作，在Nature Chemical Biology上，發(fā)表了題為Small molecule agonist of mitochondrial fusion repairs mitochondrial dysfunction的研究論文。該研究報道了一種能夠特異性激活MFN1并修補多類線粒體損傷的小分子化合物S89。

　　線粒體是調控細胞能量穩(wěn)態(tài)和命運決定的中心。線粒體通過不斷融合和分裂以維持正常功能，而分裂與融合失衡導致的線粒體過度碎片化是人類諸多疾病與衰老的重要標志之一。介導線粒體融合和分裂的分子機器均為發(fā)動蛋白（dynamin）超家族成員，其中線粒體外膜融合由線粒體融合素（MFN1和MFN2）執(zhí)行。MFN2的突變導致腓骨肌萎縮癥（CMT2A）等多種遺傳性神經退行性疾病。因此，研發(fā)可促進線粒體融合的小分子化合物將有助于線粒體相關疾病的治療，是生命科學和生物醫(yī)學研究備受關注的前沿方向。

　　經過篩選，科研團隊發(fā)現繡線菊提取天然產物的一種衍生物S89具有促進線粒體融合的功效。同時，該反應只在表達內源MFN1的細胞中有效。研究利用純化MFN的體外實驗表明，S89直接結合于MFN1第二個螺旋束（HB2）內的一個較松散區(qū)域。該區(qū)域在自然狀態(tài)下與GTP酶相結合，可將分子鎖定在無法激活的自抑制狀態(tài)，而S89和HB2的結合競爭性解除該自抑制。同樣，HB2松散區(qū)域的特定位點突變或GTP的結合也可解開MFN1的自抑制?？傮w來說，S89的處理可以將全長MFN1的酶活提升2倍左右，也可有效促進純化MFN1在體外的融合活性。值得注意的是，同源蛋白MFN2由于自抑制效應較強，S89對其無效。

　　進一步，該團隊利用多種細胞模型（MELAS綜合癥患者細胞、CMT2A患者細胞、氧化應激誘導劑百草枯及鐵死亡誘導劑RLS3處理的細胞）驗證了S89的生物學效應，發(fā)現了S89可以通過延伸線粒體、減少線粒體去極化、緩解線粒體氧化應激、增加線粒體ATP產量等修補線粒體功能損傷。此外，研究還發(fā)現，S89在再灌注時的注射可以減輕小鼠缺血再灌注對心肌產生的損傷。

　　這一針對S89機制的研究揭開了線粒體外膜融合調控的神秘面紗。S89的功效具有可逆和可控等特點，為具有多個同源基因的相關遺傳病治療提供了全新的干預思路，即對于存在MFN2突變的缺陷可以通過進一步激活內源的健康MFN1來扭轉。由于線粒體碎片化在多種病理病變中普遍存在，因而對線粒體融合能力的可控提升將頗具應用前景。

　　研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）、中科院穩(wěn)定支持基礎研究領域青年團隊計劃等的支持。

　　論文鏈接 

S89的作用機制