1月12日，中國科學(xué)院生物物理研究所胡俊杰團隊與南開大學(xué)陳佺團隊、中科院昆明植物研究所郝小江團隊合作，在Nature Chemical Biology上，發(fā)表了題為Small molecule agonist of mitochondrial fusion repairs mitochondrial dysfunction的研究論文。該研究報道了一種能夠特異性激活MFN1并修補多類線粒體損傷的小分子化合物S89。

　　線粒體是調(diào)控細胞能量穩(wěn)態(tài)和命運決定的中心。線粒體通過不斷融合和分裂以維持正常功能，而分裂與融合失衡導(dǎo)致的線粒體過度碎片化是人類諸多疾病與衰老的重要標(biāo)志之一。介導(dǎo)線粒體融合和分裂的分子機器均為發(fā)動蛋白（dynamin）超家族成員，其中線粒體外膜融合由線粒體融合素（MFN1和MFN2）執(zhí)行。MFN2的突變導(dǎo)致腓骨肌萎縮癥（CMT2A）等多種遺傳性神經(jīng)退行性疾病。因此，研發(fā)可促進線粒體融合的小分子化合物將有助于線粒體相關(guān)疾病的治療，是生命科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)研究備受關(guān)注的前沿方向。

　　經(jīng)過篩選，科研團隊發(fā)現(xiàn)繡線菊提取天然產(chǎn)物的一種衍生物S89具有促進線粒體融合的功效。同時，該反應(yīng)只在表達內(nèi)源MFN1的細胞中有效。研究利用純化MFN的體外實驗表明，S89直接結(jié)合于MFN1第二個螺旋束（HB2）內(nèi)的一個較松散區(qū)域。該區(qū)域在自然狀態(tài)下與GTP酶相結(jié)合，可將分子鎖定在無法激活的自抑制狀態(tài)，而S89和HB2的結(jié)合競爭性解除該自抑制。同樣，HB2松散區(qū)域的特定位點突變或GTP的結(jié)合也可解開MFN1的自抑制?？傮w來說，S89的處理可以將全長MFN1的酶活提升2倍左右，也可有效促進純化MFN1在體外的融合活性。值得注意的是，同源蛋白MFN2由于自抑制效應(yīng)較強，S89對其無效。

　　進一步，該團隊利用多種細胞模型（MELAS綜合癥患者細胞、CMT2A患者細胞、氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑百草枯及鐵死亡誘導(dǎo)劑RLS3處理的細胞）驗證了S89的生物學(xué)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)了S89可以通過延伸線粒體、減少線粒體去極化、緩解線粒體氧化應(yīng)激、增加線粒體ATP產(chǎn)量等修補線粒體功能損傷。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，S89在再灌注時的注射可以減輕小鼠缺血再灌注對心肌產(chǎn)生的損傷。

　　這一針對S89機制的研究揭開了線粒體外膜融合調(diào)控的神秘面紗。S89的功效具有可逆和可控等特點，為具有多個同源基因的相關(guān)遺傳病治療提供了全新的干預(yù)思路，即對于存在MFN2突變的缺陷可以通過進一步激活內(nèi)源的健康MFN1來扭轉(zhuǎn)。由于線粒體碎片化在多種病理病變中普遍存在，因而對線粒體融合能力的可控提升將頗具應(yīng)用前景。

　　研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）、中科院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團隊計劃等的支持。

　　論文鏈接 

S89的作用機制