近日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所蛋白質(zhì)折疊化學(xué)生物學(xué)創(chuàng)新特區(qū)研究組研究員劉宇團(tuán)隊(duì)、生物分子高效分離與表征研究組研究員張麗華團(tuán)隊(duì)以及西湖大學(xué)張鑫教授團(tuán)隊(duì)等合作，通過系統(tǒng)性調(diào)控綠色熒光蛋白發(fā)色團(tuán)的骨架結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)分子的三重態(tài)化學(xué)活性，并用于活細(xì)胞內(nèi)聚集態(tài)蛋白質(zhì)的靶向交聯(lián)，獲得了聚集態(tài)蛋白質(zhì)的相互作用信息。

　　蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊、變性與聚集會(huì)引發(fā)多種蛋白質(zhì)構(gòu)型疾病，如阿爾茲海默癥、帕金森癥、漸凍人癥和淀粉樣心肌病等。目前，聚集態(tài)蛋白的研究主要停留在發(fā)展熒光探針觀察其位置形貌并示蹤聚集過程，用于疾病的早期發(fā)現(xiàn)和臨床診斷。然而，用于解析細(xì)胞內(nèi)聚集態(tài)的蛋白質(zhì)組成成分和相互作用信息的分析工具鮮有報(bào)道。聚集態(tài)蛋白質(zhì)的組分和互作信息對于剖析上述疾病的發(fā)病機(jī)制、尋找新的診療靶點(diǎn)，具有積極的科學(xué)意義和臨床意義。

　　近年來，劉宇團(tuán)隊(duì)針對細(xì)胞內(nèi)聚集態(tài)蛋白質(zhì)缺乏完整三維結(jié)構(gòu)信息、難以實(shí)現(xiàn)靶向探測的難點(diǎn)，提出靶向聚集態(tài)蛋白質(zhì)內(nèi)部孔道特征微環(huán)境的探針設(shè)計(jì)思路（Angew. Chem. Int. Ed.、Angew. Chem. Int. Ed.），實(shí)現(xiàn)了胞內(nèi)致病聚集態(tài)蛋白的位置形貌分析（Anal. Chem.）、共聚集過程的機(jī)制解析（Chem. Sci.）和內(nèi)部微環(huán)境異質(zhì)性的定量分析（Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Sens.）。然而，上述工作局限于蛋白質(zhì)聚集過程的動(dòng)態(tài)觀測，缺乏對其組成成分和相互作用的進(jìn)一步分析。

　　本工作中，劉宇團(tuán)隊(duì)與張麗華團(tuán)隊(duì)合作，通過衍生天然熒光蛋白的發(fā)色基團(tuán)，實(shí)現(xiàn)其三重態(tài)光交聯(lián)性質(zhì)的理性調(diào)控，并利用該分子骨架結(jié)構(gòu)對聚集態(tài)蛋白質(zhì)的胞內(nèi)靶向結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對聚集態(tài)蛋白的組分和互作信息的規(guī)?；馕觥４送?，劉宇團(tuán)隊(duì)和張鑫團(tuán)隊(duì)利用綠色熒光蛋白發(fā)色團(tuán)骨架（HBI），進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)衍生并實(shí)現(xiàn)了規(guī)律性調(diào)控分子產(chǎn)生活性氧的效率，為蛋白質(zhì)的化學(xué)鄰近標(biāo)記奠定了基礎(chǔ)。針對標(biāo)記蛋白的高度復(fù)雜性、難鑒定的挑戰(zhàn)，張麗華團(tuán)隊(duì)通過發(fā)展高精準(zhǔn)、高通量的蛋白質(zhì)相互作用解析技術(shù)，對光氧化和光交聯(lián)聚集態(tài)蛋白質(zhì)光反應(yīng)類型和修飾位點(diǎn)進(jìn)行了高靈敏度鑒定，實(shí)現(xiàn)了聚集態(tài)蛋白質(zhì)的組分和互作信息的高可信度確認(rèn)。同時(shí)，大連化物所研究員吳凱豐團(tuán)隊(duì)和美國華盛頓大學(xué)教授李曉松團(tuán)隊(duì)通過分子激發(fā)態(tài)測量和理論計(jì)算，探討了該類分子三重態(tài)化學(xué)的機(jī)制，為本研究的光氧化和光交聯(lián)提供了理論支撐。作為一類仿生新型的光敏劑和光交聯(lián)劑，展示了在發(fā)色團(tuán)輔助光失活（CALI）、光動(dòng)力治療（PDT）以及有機(jī)光聚合反應(yīng)等場景的應(yīng)用潛力。

　　相關(guān)研究成果以Enabling Photo-Crosslinking and Photo-Sensitizing Properties for Synthetic Fluorescent Protein Chromophores為題，發(fā)表在《德國應(yīng)用化學(xué)》上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、美國國家科學(xué)基金會(huì)等的支持。

　　論文鏈接 

大連化物所等提出聚集態(tài)蛋白質(zhì)相互作用組的交聯(lián)解析新方法